Palabras clave
inflamación
fallas recurrentes en las fertilizaciones in vitro
Cómo citar
Resumen
Pregunta de estudio: ¿La receptividad endometrial en pacientes con fallas recurrentes de implantación (RIF) en tratamientos de fertilización in vitro está condicionada por alteraciones en el programa de decidualización? Lo que se sabe: La decidualización de las células estromales endometriales involucra un espectro de cambios de los cuales dependerá la receptividad endometrial. Respuesta resumida: Las pacientes con RIF presentan alteraciones en el programa de decidualización, en la respuesta inflamatoria asociada y en la adhesión del blastocisto. Diseño del estudio: cuasi experimental controlado. Materiales y Métodos: El análisis bioinformático integrado incluyó información de bases de datos públicas (Reactome, Gene Ontology, WikiPathways, KEGG, GEO) y el Software Gephi para el armado de las redes de genes asociados al proceso de decidualización. Como modelo in vitro de decidualización se usó la línea celular HESC (Human Endometrial Stromal Cells) y ex vivo, biopsias de endometrio de mujeres con RIF y fértiles. Los genes IFGBP1, Prolactina, NLPRP3 e ITGA8 fueron cuantificados por RT-qPCR; IL-1β por marcación intracitoplasmática y citometría de flujo. Resultados: El análisis in síllico de los procesos de decidualización, inflamación y regulación genética permitió identificar una red de genes que los conectan. En las células HESC decidualizadas se confirmó el aumento de la respuesta inflamatoria (activación del inflamasoma NLRP3 y de la producción de IL-1β activa). En otro análisis bioinformático se encontró la expresión diferencial de genes a partir de arrays de pacientes con RIF y de pacientes fértiles. La validación en biopsias de endometrio de pacientes con RIF, mostró una expresión disminuida significativamente de IFGBP1 y prolactina, NLRP3 e ITGA8 (integrina involucrada en la adhesión del blastocisto) comparado con la expresión de estos genes de pacientes fértiles. Limitaciones del estudio: Si bien los resultados fueron validados en muestras de endometrio se necesitan más estudios para dilucidar si estos mecanismos operan de manera similar in vivo. Implicancias de los hallazgos: El entendimiento de alteraciones en el programa de decidualización aportaría a esclarecer la “memoria del endometrio”, un campo muy poco explorado aún.
Citas
Loke YW, King A, Burrows TD. Decidua in human implantation. Hum Reprod Oxf Engl. 1995;10 Suppl 2:14-21.
Boomsma CM, Kavelaars A, Eijkemans MJC, Lentjes EG, Fauser BCJM, Heijnen CJ, et al. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF. Hum Reprod Oxf Engl. junio de 2009;24(6):1427-35.
Soczewski E, Grasso E, Gallino L, Hauk V, Fernández L, Gori S, et al. Immunoregulation of the decidualization program: focus on the endoplasmic reticulum stress. Reproduction. abril de 2020;159(4):R203-11.
Dimitriadis E, White C a, Jones RL, Salamonsen L a. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation. Hum Reprod Update. 2005;11(6):613-30.
Dimitriadis E, Nie G, Hannan NJ, Paiva P, Salamonsen LA. Local regulation of implantation at the human fetal-maternal interface. Int J Dev Biol. enero de 2010;54(2-3):313-22.
Mor G, Aldo P, Alvero AB. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol. agosto de 2017;17(8):469-82.
Altmäe S, Reimand J, Hovatta O, Zhang P, Kere J, Laisk T, et al. Research resource: interactome of human embryo implantation: identification of gene expression pathways, regulation, and integrated regulatory networks. Mol Endocrinol Baltim Md. enero de 2012;26(1):203-17.
Dinarello CA. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. octubre de 2019;15(10):612-32.
Paulesu L, Bigliardi E, Paccagnini E, Ietta F, Cateni C, Guillaume CP, et al. Cytokines in the oviparity/viviparity transition: evidence of the interleukin-1 system in a species with reproductive bimodality, the lizard Lacerta vivipara. Evol Dev. 7(4):282-8.
Geisert R, Fazleabas A, Lucy M, Mathew D. Interaction of the conceptus and endometrium to establish pregnancy in mammals: role of interleukin 1β. Cell Tissue Res. septiembre de 2012;349(3):825-38.
Strakova Z, Srisuparp S, Fazleabas AT. Interleukin-1β Induces the Expression of Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 during Decidualization in the Primate 1. Endocrinology. diciembre de 2000;141(12):4664-70.
Fernández L, Soczewski E, Gori MS, Sabbione F, Paparini D, Vota D, et al. Decidualized cells respond diferentially contibuting to a tolerogenic microenviroment accordingly blastocyst quality. Med B Aires. 2018;78.
Lerner AG, Upton JP, Praveen PVK, Ghosh R, Nakagawa Y, Igbaria A, et al. IRE1α induces thioredoxin-interacting protein to activate the NLRP3 inflammasome and promote programmed cell death under irremediable ER stress. Cell Metab. agosto de 2012;16(2):250-64.
Kumar V, Soni UK, Maurya VK, Singh K, Jha RK. Integrin beta8 (ITGB8) activates VAV-RAC1 signaling via FAK in the acquisition of endometrial epithelial cell receptivity for blastocyst implantation. Sci Rep. diciembre de 2017;7(1):1885.
Yamakoshi S, Bai R, Chaen T, Ideta A, Aoyagi Y, Sakurai T, et al. Expression of mesenchymal-related genes by the bovine trophectoderm following conceptus attachment to the endometrial epithelium. REPRODUCTION. marzo de 2012;143(3):377-87.
Grasso E, Gori S, Soczewski E, Fernández L, Gallino L, Vota D, Martínez G, Irigoyen M, Ruhlmann C, Lobo TF, Salamone G, Mattar R, Daher S, Leirós CP, Ramhorst R.
Impact of the Reticular Stress and Unfolded Protein Response on the inflammatory response in endometrial stromal cells. Sci Rep. 2018; 16;8(1):12274.
Racicot K, Kwon JY, Aldo P, Silasi M, Mor G. Understanding the Complexity of the Immune System during Pregnancy. Am J Reprod Immunol. agosto de 2014;72(2):107-16.
Ramhorst R, Grasso E, Paparini D, Hauk V, Gallino L, Calo G, et al. Decoding the chemokine network that links leukocytes with decidual cells and the trophoblast during early implantation. Cell Adhes Migr. marzo de 2016;10(1-2):197-207.
Ihnatovych I, Hu W, Martin JL, Fazleabas AT, de Lanerolle P, Strakova Z. Increased Phosphorylation of Myosin Light Chain Prevents in Vitro Decidualization. Endocrinology. 1 de julio de 2007;148(7):3176-84.
Brosens JJ, Parker MG, McIndoe A, Pijnenborg R, Brosens IA. A role for menstruation in preconditioning the uterus for successful pregnancy. Am J Obstet Gynecol. junio de 2009;200(6):615.e1-6.
Brosens JJ, Salker MS, Teklenburg G, Nautiyal J, Salter S, Lucas ES, et al. Uterine selection of human embryos at implantation. Sci Rep. febrero de 2014;4(1):3894.
Garrido-Gomez T, Dominguez F, Quiñonero A, Diaz-Gimeno P, Kapidzic M, Gormley M, et al. Defective decidualization during and after severe preeclampsia reveals a possible maternal contribution to the etiology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(40):E8468-77.
ER Stress and Angiogenesis. Binet F, Sapieha P. Cell Metab. 2015 6;22(4):560-75.